TURUNAN KOLAMIN (ETER AMINO ALKIL), TURUNAN ETILDIAMIN DAN TURUNAN PROPILAMIN

Antagonis H1

Antagonis H1 sering pula disebut antihistamin  klasik atau antihistamin H1,adalah senyawa yang dalam  kadar rendah da[at menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Penggunaan  mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca,misalnya radang  selaput lender hidung,bersin,gatal pada mata,hidung dan tenggorokan,dan gejala alergi pada kulit,seperti pruritik,urtikaria,ekzem,dan dermatitis.Selain itu antagonis H1 juga digunakan sebagai antiemetik,antimabuk,antiparkinson,antibatuk,sedative,antipisikotif dan anastesi setempat. Antagonis H1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronchial dan syok anafilatik. Kelompok ini menimbulkan efek potensial dengan alcohol dan obat penekan system saraf pusat lain. Efek samping antagonis H1 antara lain mengantuk,kelemahan otot,gangguan koordinasi pada waktu tidur,gelisah,tremor,iritasi,kejang dan sakit kepala. Secara umum antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam HCl,sitrat,fumarat,fosfat,suksinat,tartrat dan maleat,untuk meningkatkan kelarutan dalam air.Contoh obat yang bekerja pada reseptor ini adalah:

1. Eter Amino Alkil

• Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atom C. Kuarterinisasi nitrogen rantai  samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif. 
• Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H₁  pada sekresi eksokrin.
• Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep.
• Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental

Contoh:

Difenhidramin HCl USP = Benadryl

Basa bebasnya seperti minyak dan larut dalam lipid, tersedia dalam garam HCl, yang berupa kristal yang berasa pahit, stabil diudara  dan larut dalam air, alkohol dan kloroform, pKa : 9. Larutan 1 % dalam air mempunyai pH sekitar 5. Difenhidramin mudah disintesis, dengan mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil amino etanol dengan adanya natrium karbonat.

                                                                       Na₂CO₃

(C₆H₅)₂ CHBr + (CH₃)₂N CH₂CH₂OH ---------------> (C₆H₅)₂CH-OCH₂CH₂N(CH₃)₂

Diberikan secara oral atau parentral untuk pengobatan urtikaria, rinitis musiman dan antiemetik dan obat batuk. Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian oral.

Dimenhidrinat USP; Dramamine = 8-kloroteofilin-2-(difenil metoksi)-N-N-dimetil etilamin.

Dibuat dengan mereaksikan difenhidramin dengan 8-kloroteofilin. Dengan adanya turunan purin tersebut dimaksudkan agar ada efek menstimulasi system syarat pusat. Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk mengatasi rasa mual pada waktu hamil.

Karbinoksamin Maleat ;  Colistin maleat 

Bentuk basa bebasnya berupa cairan menyerupai minyak yang larut dalam lipid. Garam maleatnya berbentuk kristal putih, larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol dan kloroform. Perbedaan  struktur karbinoksamin  dengan klorfeniramin  terletak pada atom oksigen yang dipisahkan oleh atom karbon asimetrik dari rantai samping aminoetil. Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif  mempunyai konfigurasi absolut S dan dapat superimposabel dengan isomer klorfeniramin yang mempunyai konfigurasi absolut S. Karbinoksamin merupakan antihistamin poten yang efek sedasinya kurang menonjol dan tersedia sebagai campuran rasemik.

Klemastin Fumarat

Obat ini mempunyai aksi durasi yang lama, dengan aktivitas yang mencapai maksimum dalam 5 – 7 jam, dan tetap berlangsung selama 10 – 12 jam. Jika diberikan peroral akan diabsorpsi dengan baik dan ekskresinya terutapa di urin. 

2. Etilendiamin

• Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 
• Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.
• Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.
• Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.
• Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

 Contoh:

Tripelenamin HCl (azaron,Tripel),mempunyai efek antihistamin sebanding difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.Tripelenamin juga digunakan untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anastesi setempat.Efektif untuk pengobatn gejala alergi kulit,seperti pruritis dan urtikaria kronik.

Antazolin HCl (Antistine) mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turunan etilendiamin lain. Antazoin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakain setempat dua kali lebih besar dibanding prokain HCl.Dosis  untuk obat mata : larutan 0,5%

Mebhidrolinnafadisilat (Incidal,Histapan),Stukturnya mengandung rantai samping amenopropi dalam system heterosiklik karbonil dan bersifat kaku. Senyawa tidak menimbulkan efek analgesic dan anestesi setempat. Mehibdrolin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal,seperti dermatitis dan ekzem,konjugtivitas,dan asma bronkial. Penyerapan obat dalam saluran cerna relatif lambat,kadar plasma tetinggi dicapai setelah ± 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

3. Turunan Propilamin

·     Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.

·     Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat.

·      Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif.

·      Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.

·     Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

·      Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

·  Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; 

·      E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

·  Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Contoh:

Turunan Propilamin yang jenuh

Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat . Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-samin levorotatori yang lebih aktif.

Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Turunan Propilamin yang tidak jenuh

Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya.

Tripolidin HCl USP; Actidil HCl . (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil) Piridin Mono hidroklorida.

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus. Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H_1.

_PERTANYAAN

_{1. Bagaimana salah satu hubungan struktur dan aktivitas dari turunan etil amino alkil?}

_{2. Apa efek samping paling berbahaya penggunaan jangka panjang obat turunan eter aminoalkil sebagai histamin?}

_{3. Bagaimana mekanisme terjadinya alergi?}

_{4. Obat apa saja yang dapat berinteraksi dengan obat-obat antihistamine?}

_{5. Bagaimana respon tubuh jika penggunaan obat tersebut diberikan secara bersamaan dengan obat sedativ hipnotik?}

<sub>6. Mengapa obat antihistamin menyebabkan rasa kantuk?
7. Bagaimana mekanisme kerja salah satu obat anti histamin yang dipaparkan diatas (diphenhidramin, dimenhidrinat,feniramin maleat, CTM, dll)?</sub>