TURUNAN FENOTIAZIN

Turunan Fenotiazin

Turunan fenitiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem tri siklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai sampinng alkilamino yang terikat ada atom N tersierpusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan merupakan salah satu struktur sebagai berikut : propildialkilamino, alkilpiperidil  atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin dugunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang cukupan sampai berat, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan ) serta psikosis akut dan kronik. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiemetik, simpatolitik atau antikolinergenik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obat sedatif-hipnotika, anagetika narkotik atau anesthesia sistemik. Penggunaan dosis tinggi menimbulkan efek samping berupa gejala-gejala ekstrapiramidal dengan efek seperti pada penyakit parkinson.

Farmakodinamik : 

Salah satu derivat dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action.Sususan Saraf  Pusat : CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakain lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emisinal penderita sebelum minum obat.  Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotij, memprobamat, atau klordiazepoksid. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. Semua derivat fenotiazin mempengaruhi gangglia basal, sehimgga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal ).CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler.fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati. Otot Rangka: CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada daam keadaan spastik. Cara kerjanya relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf otot dan medula spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

Farmakokinetik:

Kebanyakan antipsikosis absorbsi sempurna, sebagian diantaranya mengalamimetabolisme lintas pertama. Biovailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-35%sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam lemak danterikat kuat dengan protein plasma(92-99%) serta mamiliki volume distribusi besar ( >7 L/kg).Metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemberian obat terakhir.

Mekanisme kerja:

Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). Obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone) di samping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

Efek samping:

CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. Efek terhadap sistem endrokin ini terjadi berdasarkan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, kecuali klozapin menimbulkan hiperprolaktinea lewat penghambatan efek sentral dopamin.batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnya merupakan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul,berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer.

Kardiovaskular: CPZ dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan beberapa hal, yaitu:

• Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang dihambat oleh CPZ;
• CPZ berefek a-bloker;
• CPZ menimbulkan efek inotropotik negatif pada jantung.

·      Hubungan struktur dan aktivitasnya

• Gugus R2 dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik electron makin tinggi aktivitasnya.
• Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktivitasnya. Substitusi CF3 lebih aktif dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik electron lebih besar tetapi efek samping gejala ektrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.
• Substitusi pada posisi 1, 3, dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.
• Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C=2, senyawa menunjukkan aktivitas aktivitas penekan system saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan antiparkinson lebih dominan.
• Adanya percabangan pada posisi B-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi B-metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruiritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.
• Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus bersifat polar, seperti gugus hidroksi akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.
• Penghilangan gugus metal pada dimetilamino dengan gugus alkil lebih besar dari metal akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.
• Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal.
• Penggantian gugus metal yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus –CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.
• Kuartenerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kekuatan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada system saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer

TURUNAN FENOTIAZINE

1. Prometazin HCl (Camergen,Phenergen,Prome), merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dan masa kerja panjang digunakan sebagai antiemetik dan tranquilizer.Prometazin menimbulkan efek sedasi cukup besar dan digunakan pula untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek amastesi setempat
2. Metdilazin HCl (Tacaryl),digunakan terutama sebagai antipruretik.Absoropsi obat dalam saluran cerna cepat,kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.
3. Mekuitazin (meviren),adalah antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang,digunakan untuk memperbaiki gejala alergi ,terutama alergi rinitis,Pruretik,urtikaria dan ekzem.
4. Oksomemazin (Doxergan) adalah antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang,dipergunakan untuk memperbiki gejala alergi terutama alergi rinitis dan kutaneus dan untuk antibatuk.
5. Isotipenidil HCl (andantol) merupakan antagonis H1 turunan azafenotiazin,digunakan sebagai antipiuretik,urtikaria dan dermatitis.Senyawa ini menimbulkan efek yang cukup besar.Masa kerja obat ± 6 jam.Kadang – kadang digunkan sbagai antihistamin setempat.
6. Pizotifen hydrogen fumarat adalah antihistamin H1 yang sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan Dosis : 0,5 mg 1 dd.

Beberapa fenotiazin tersedia dalam bentuk suposituria yang dapat bermanfaat bagi pasien yang mengalami muntah terus menerus atau mual berat. Proklorperazin juga tersedia dalam bentuk tablet bukal yang diletakkan diantara bibir atas dan gusi.

DAFTAR PUSTAKA

Ganiswara S.G., Setiabudy R., Suiyatna F.D., dan Purwanty A. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas kedokteran Universitas Indonesia.

Tjay, T.H.,dan  Rahardja, K. 2002. Obat-obat penting dan khasiat,penggunaan,dan efek sampingnya. Jakarta : PT Elex Media Kompuntindo.

pionas.pom.go.id/ioni/bab-4-sistem-saraf-pusat/46-mual-dan-vertigo/fenotiazin-dan-obat-sejenis

PERTANYAAN

1. Apa yang dimaksud dengan hiperprolaktinea, inotropik negatif dan ektra piramidal?

2. Dari beberapa turunan feotiazin, manakah gugus kromofor yang dapat menghasilkan efek antipsikotik?

3. Bagaimana mekanisme terjadinya mual dan muntah?

4. Turunan fenotiazin bekerja pada reseptor apa saja?

5. Berdasarkan efek terapinya turunan fenotiazin lebih cocok untuk penggunaan penyakit seperti apa?

6. Bagaimana efek samping salah satu obat turunan fenotiazin?

7. Adakah faktor tertentu yang dapat meningkatkan dan menurunkan aktivitas kerja obat turunan fenotiazin?