ANALGETIKA

 Pengertian

  Analgetik adalah obat-obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran. Analgetika pada umumnya diartikan sebagai suatu obat yang efektif untuk menghilangkan sakit kepala, nyeri otot, nyeri sendi, dan nyeri lain misalnya pasca bedah dan pasca bersalin, dismenore (nyeri haid) dan lain-lain sampai pada nyeri hebat yang sulit dikendalikan. Hampir semua analgetika memiliki efek antipiretik dan efek anti inflamasi.

  Asam salisilat, paracetamol mampu mengatasi nyeri ringan sampai sedang, tetapi nyeri yang hebat membutuhkan analgetik sentral yaitu analgetik narkotik. Efek antipiretik menyebabkan obat tersebut mampu menurunkan suhu tubuh pada keadaan demam sedangkan sifat antiinflamasi berguna untuk mengobati radang sendi (artritis reumatoid) termasuk pirai-gout.

  Analgesik antiinflamasi diduga bekerja berdasarkan penghambatan sintesis prostaglandin (penyebab rasa nyeri). Rasa nyeri sendiri dapat dibedakan dalam tiga kategori:

• Nyeri ringan (sakit gigi, sakit kepala, nyeri otot, nyeri haid, dll), dapat diatasi dengan asetosal, paracetamol, bahkan placebo.
• Nyeri sedang (sakit punggung, migrain, reumatik), memerlukan analgetik perifer kuat.
• Nyeri hebat (kolik/kejang usus, kolik batu empedu, kolik batu ginjal, kanker), harus diatasi dengan analgetik sentral atau analgetik narkotik.

Penggolongan

   Analgetik dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu:

• Analgetik narkotik (analgetik sentral)
• Analgetik non narkotik (analgetik perifer)

Analgetik Narkotik (Analgetik Sentral)     

   Analgetika narkotika bekerja di SSP, memiliki daya penghalang nyeri yang hebat sekali. Dalam dosis besar dapat bersifat depresan umum (mengurangi kesadaran), mempunyai efek samping menimbulkan rasa nyaman (euforia). Hampir semua perasaan tidak nyaman dapat dihilangkan oleh analgetik narkotik kecuali sensasi kulit. Obat golongan ini hanya dibenarkan untuk penggunaan insidentil pada nyeri hebat (trauma hebat, patah tulang, nyeri infark, kolik batu empedu/batu ginjal).

Penggolongan analgetik-narkotik adalah sebagai berikut:

ü  Alkaloid alam              : Morfin, Codein

ü  Derivat semi sintetis  : Heroin

ü  Derivat sintetis            : Metadon, Fentanil

ü  Antagonis morfin        : Nalorfin, Nalokson dan Pentazocin

Analgetik narkotik/opioid dibagi menjadi 2, yaitu analgetik opioid kuat dan analgetik opioid lemah.

Analgetik Opioid Kuat

   Digunakan pada terapi nyeri tumpul yang tidak teralokasi dengan baik (viseral). Contoh obat ini adalah sebagai berikut:

Morfin

Menghasilkan suatu kisaran efek sentral meliputi analgesia, euforia, sedasi, depresi napas, depresi pusat vasomotor. Morfin bisa menyebabkan pelepasan histamin dengan vasodilatasi dan rasa gatal.

Diamorfin

Heroin dan diasetilmorfin, lebih larut dalam lemak diandingkan morfinsehingga mempunyai awitan kerja lebih cepat bila diberikan secara suntikkan. Dosis kecil diamorfin epidural semakin banyak digunakan untuk mengendalikan nyeri hebat.

Fenazosin

Merupakan obat sangat poten yang digunakan pada nyeri hebat.

Dekstromoramid

Mempunyai durasi kerja singkay (2-4jam) dan dapat diberikan secara oral maupun sublingual sesaat sebelum tindakan yang menyakitkan.

Fentanil

Dapat diberikan secara transdermal pada pasien dengan nyeri kronis yang stabil, terutama bila opioid oral menyebabkan mual dan muntah hebat.

Metadon

Mempunyai durasi kerja panjang dan kurang sedatif dibandingkan morfin. Metadon digunakan secara oral untuk terapi rumatan pecandu morfin atau heroin.

Petidin

Mempunyai awitan kerja cepat, tetapi durasinya yang singkat (3 jam) membuatnya tidak cocok untuk pengendalian nyeri jangka panjang.

Buprenorfin

 Mempunyai awitan krja lambat, tetapi merupakan analgetik efektif setelah pemberian sublingual. Obat ini mempunyai durasi kerja lebih panjang (6-8 jam) dari pada morfin, tetapi bisa menyebabkan muntah berkepanjangan.

Analgetik Opioid Lemah

    Digunakan pada nyeri ringan sampai ringan, dapat menyebabkan ketergantungan dan cenderung disalahgunakan. Contoh obat dari analgetik opioid lemah adalah sebagai berikut:

Kodein

Metilmorfin, diabsorpsi baik secara oral, tetapi mempunyai afinitas sangat rendah terhadap reseptor opioid. Efek samping obat ini adalah konstipasi, muntah, sedasi. Kodein juga digunakan sebagai obat antitusif dan antidiare.

Dekstropropoksifen

Mempunyai kira-kira setengah potensi kodein, tetapi mempunyai aksi yang serupa pada dosis ekuianalgesik. Obat ini sering diberikan dalam kombinasi tetap dengan aspirin atau parasetamol, tetapi lebih sedikit bukti yang menyatakan bahwa kombinasi tersebut lebih efektif dari pada OAINS saja.

Analgetik Non Narkotik (Analgetik Perifer)

   Analgetik ini tidak mempengaruhi susunan saraf pusat. Semua analgetik perifer memiliki khasiat sebagai antipiretik yaitu menurunkan suhu badan ada saat demam. Khasiatnya berdasarkan rangsangan terhadap pusat pengatur kalor dihipotalamus, mengakibatkan vasodilatasi perifer dikulit dengan bertambahnya pengeluaran kalor disertai keluarnya banyak keringat.

Penggolongan

Berdasarkan struktur kimia, analgetik non narkotik dibagi 6 kelompok antara lain :

I. Turunan Asam Salisilat

Asam salisilat mempunyai aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik. Obat ini bisa digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada nyeri kepala, nyeri otot dan nyeri yang berhubungan dengan rematik. Penggunaan asam salisilat tidak pernah dilakukan secara per oral karena terlalu toksik. Efek samping nya adalah iritasi lambung karena gugus karboksilat bersifat asam. Senyawa-senyawa turunan asam salisilat seperti aspirin, salisilamid, diflunisal lebih banyak digunakan. Untuk meningkatkan aktivitas analgesik antipiretik dan mengurangi efek sampingnya dapat dilakukan dengan 4 jalan yaitu :

a. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester maupun amida. Contoh : metil salisilat, asetaminosalol, natrium salisilat, kolin salisilat, magnesium salisilat & salisilamid

b. Substitusi pada gugus hidroksil. Contoh : aspirin (asam aseti salisilat), salisil.

c. Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Berdasarkan pada prinsip salol, senyawa secara in vivo akan terhidrolisis menjadi aspirin. Contoh : aluminium aspirin dan karbetil salisilat.

d. Memasukkan gugus OH pada cincin aromatik atau menambah gugus lain. Contoh : diflunisal, flufenisal, meseklazon.

Hubungan struktur dan aktivitas pada turunan asam salisilat

1. Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dengan gugus hidroksil harus berdekatan.

2. Turunan halogen seperti 5-klorsalisilat dapat menambah aktivitas namun memiliki toksisitas yang lebih besar.

3. Pemasukan gugus amino pada posisi 4 akan menyebabkan hilangnya aktivitas.

4. Pemasukan gugus metil pada posisi 3 akan menyebabkan metabolisme gugus asetil menjadi lebih lambat.

5. Penambahan gugus aril pada posisi 5 akan meningkatkan aktivitas.

6. Adanya gugus difluorofenil pada posisi para dengan karboksilat (misal diflunisal) akan menambah aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping (iritasi saluran cerna).

7. Iritasi lambung pada aspirin ditujukan pada gugus karboksilat sehingga esterifikasi gugus akan mengurangi efek iritasi.

II. Turunan Anilin & para Aminofenol

Turunan anilin dan p-aminofenol memiliki aktivitas sebagai analgesik antipiretik namun tidak memiliki aktivitas sebagai antiradang dan antirematik. Efek samping yang sering terjadi adalah methaemoglobin dan hepatotoksik. Contoh : asetaminofen, asetanilid, dan fenasetin.

Hubungan struktur aktivitas pada turunan anilin dan p-aminofenol

1. Anilin memiliki aktivitas antipiretik yang tinggi namun efek sampingnya juga besar karena menyebabkan methaemoglobin (Hb dalam bentuk ferri, tidak dapat berfungsi membawa oksigen).

2. Substitusi pada gugus amino mengurangi kebasaan sehingga mengurangi aktivitas dan efek sampingnya.

3. Turunan aromatik pada asetanilid dan benzanilid sukar larut dalam air, tidak dapat membawa cairan tubuh ke reseptor sehingga mengurangi aktivitasnya. Salisilanilid meskipun tidak memiliki efek antipiretik namun dapat digunakan sebagai antijamur.

4. Para-aminofenol merupakan produk metabolit dari anilin dan memiliki toksisitas lebih rendah namun masih terlalu toksik untuk digunakan sebagai obat sehingga perlu modifikasi strukturnya.

5. Asetilasi pada gugus amino pada p-aminofenol dapat mengurangi efek samping.

6. Esterifikasi pada gugus hidroksi dengan metil (anisidin), etil (fenetidin) meningkatkan efek analgesik namun karena masih mengandung amina bebas, dapat menyebakan methaemoglobin.

7. Pemasukan gugus polar, gugus karboksilat ke dalam inti benzen, akan menghilangkan aktivitas.

8. Etil eter dari asetominophen (fenasetin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi namun penggunaan jagka panjang dapat mengakibatkan methaemoglobin, kerusakan ginjal, dan karsinogenik.

9. Ester salisilat pada asetaminofen (fenetsal) mengurangi efek toksis dan emnambah aktivitas analgesik.

III. Turunan 5-Pirazolon & Pirazolidindion

Mengurangi rasa skt nyeri kepala, nyeri spasma usus, ginjal, sal empedu&urin, neuralgia, migrain,dismenerhu, nyeri gigi, nyeri rematik. Efek samping : agranulositosis pada bbrp kasus dpt berakibat fatal. Contoh : antipirin, amidopirin, dan metampiron.

a. Antipirin (fenazon)

Mempunyai aktivitas analegsik antipiretik setara dengan asetanilid. Efek samping agranulositosis lebih besar dan memiliki efek paralisis pada saraf sensorik dan motorik sehingga digunakan untuk anestesi lokal dan vasokontriksi pada pengobatan laringitis dan rinitis. Dosis larutan 5-15 %

b. Amidopirin

Memiliki aktivitas analgesik setara antipirin. Absorbsi obat dalam saluran cerna lebih cepat dengan waktu paro 2-3 jam dan 25-30% terikat dengan protein plasma.

c. Metampiron

Metampiron merupakan analgesik yang cukup populer di Indonesia. Metampiron terabsorbsi cepat dalam saluran cerna dan cepat termetabolisme di hati. Dosis yang digunakan adalah 50mg 4 kali sehari.

Pada turunan pirazolidindion memiliki gugus keto pada C3 sehingga dapat membentuk enol aktif yang mudah terionisasi.

Hubungan struktur aktivitas turunan pirazolidindion

1. Substitusi atom H pada C4 dengan gugus metil menghilangkan aktivitas antiradang karena senyawa tidak dapat membentuk gugus enol.

2. Penggantian 1 atom N pada inti pirazolidindion dengan atom O, pemasukan gugus metil dan halogen pada cincin benzen dan penggantian gugus n-butil dengan gugus alil atau propol tidak memengaruhi aktivitas antiradang.

3. Penggantian inti benzen dengan siklopentan atau sikloheksan akan menghilangkan aktivitas.

4. Penigkatan keasaman akan mengurangi efek antiradang dan meningkatkan efek urikosurik.

IV. Turunan Asam N-Arilantranilat

Turunan asam N-antranilat merupakan analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan ini memiliki antiradang pada pengobatan rematik, mengurangi rasa nyeri pada nyeri ringan dan moderat. Efek samping iritasi saluran cerna, diare, mual, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis, dan trombositopenia. Contoh : Asam mefenamat, asam flufenamat, asam meklofenamat

Hubungan struktur aktivitas turunan asam antranilat

1. Aktivitas lebih tinggi jika pada inti benzen yang memunyai atom N dengan posisi 2,3, dan 6.

2. Senyawa yang aktif adalah turunan senyawa 2,3 disubstitusi.

3. Memilikiaktivitas lebih tinggi jika gugus pada N-aril di luar koplanaritas asam antranilat.

4. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan reseptor hipotetik antiradang.

5. Adanya substitusi pada o-metil pada asam mefenamat dan o-klor pada asam meklofenamat meningkatkan aktivitas analgesik.

6. Penggantian atom N pada asam mefenamat dengan senyawa isosterik seperti O,S, CH2 menrurunkan aktivitas.

V. Turunan Asam Arilasetat & Heteroarilasetat

Turunan asam arilasetat dan heteroarilasetat memiliki aktivitas cukup tinggi namun efek samping pada saluran cerna cukup besar. Contoh : diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, namoksirat, dan fenbufen

Hubungan struktur aktivitas turunan asam arilasetat dan heteroarilasetat

1. Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enolat, asma hidroksamat, sulfonamida, tetrasol yang terpisah oleh 1 atom C dari inti aromatik datar.

2. Adanya gugus α-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradang. Contoh : ibufenak tidak mempunyai gugus α-metil dan bersifat hepatotoksik. Makin panjang rantai C, aktivitas semakin rendah.

3. Adanya α-substitusi senyawa bersifat optis aktif dan kadang-kadang isomer 1 lebih aktif dibanding yanglain. Konfigurasi yang aktif adalah bentuk isomer S. Contoh : S(+) ibuprofen lebih aktif dibanding isomer (-). Sedangkan isomer (+) dan (-) fenoprofen mempunyai aktivitas yang sama.

4. Mempunyai gugus hidrofob yang terikat pada C inti aromatik pada posisi meta atau para dari gugus asetat.

5. Turunan ester dan amida juga memunyai aktivitas antiradang karena secara in vivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya.

VI. Turunan Oksikam

Turunan ini umumnya bersifat asam, mempunyai efek antiradang, analgesik, antipiretik, efektif untuk pengobatan simtomatik rematik atritis, osteoartritis, dan antipirai.

Contoh : piroksisam, tenoksisam, isoksisam.

a. Piroksisam

Piroksisam memiliki efek analgesik, antirematik, antiradang setara dengan indometasin dengan masa kerja yang cukup panjang. Piroksisam memiliki efek samping iritasi saluran cerna yang cukup besar. Piroksisam terserap dengan baik pada saluran cerna, 99% obat terikat pada protein plasma. Kadar tertinggi plasma pada 3-5 jam setelah pemberian oral dengan waktu paro plasma 30-60 jam.

b. Tenoksisam

Tenoksisam mempunyai aktivitas antiradang , analgesik-antipiretik dan juga menghambat agregasi platelet. Tenoksisam terutama digunakan untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan dan kelainan degeneratif pada sistem otot rangka. Efek iritasi saluran cerna cukup besar dengan waktu paro 72 jam.

DAFTAR PUSTAKA

Katzung, G.B. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi Keenam. Jakarta: EGC.

Kee, Joyce L. dan Hayes, Evelyn R. 1996. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta: EGC.

Neal, M.J. 2005. At a Glance Farmakologi Medis Edisi Kelima. Jakarta: Erlangga.


PERTANYAAN
1. Menurut pendapat anda apa tujuan perlu dilakukannya modifikasi suatu struktur molekul obat?
2. Apa salah satu hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin?
3. Bagaimana penjelasan mengenai 3 sisi reseptor turunan morfin untuk menimbulkan aktivitas analgesik?
4. Hal apa saja yang harus diperhatikan dalam penggunaan obat analgetik?
5. Bagaimana interaksi antara analgetik dengan reseptor?
6. Bagaimana mekanisme kerja reseptor opioid dalam memberikan efek analgetik?
7. Faktor apa saja yang dapat mempengaruhi ketergantungan obat?